SABAH & AKŞAM AEROBİK ANTRENMANIN HİPERTANSİYON ÜZERİNDEKİ ETKİLERİ
Bu makale, tedavi edilmiş 50 hipertansif erkek üzerinde sabah ya da akşam aerobik antrenmanın, klinik ve ambulatuar kan basıncı ile hemodinamik ve otonomik mekanizmalar üzerindeki etkilerini değerlendirir, Leandro Brito ve arkadaşlarının randomize kontrollü denemesini yansıtmaktadır.
Hipertansiyonun, halk diliyle yüksek tansiyonun, dünyada 1 milyar kişiyi etkilediği tahmin edilmektedir. Hipertansiyon, en önemli kardiyovasküler risk faktörlerinden biri olarak bilinir ve felç (inme), miyokard enfarktüs (kalp krizi) ve ani ölüm gibi nedenlere bağlı olarak yılda 8 milyon ölüme neden olmaktadır. Anti-hipertansif ilaçların kan basıncını kontrol ettiği bilinsede, düşük fiziksel aktivite, tedavi edilen hipertansiflerde bile kardiyovasküler morbidite (x hastalığa yakalanma) ve mortalite (x hastalığa bağlı ölüm oranı) için bağımsız bir risk faktörüdür. Tek bir aerobik egzersiz sonrası meydana gelen kan basıncı düşüşünün, egzersizin akşam yapıldığında sabaha göre daha fazla olduğu gösterilmiştir. Fakat, daha önce yapılan hiçbir çalışma (2019’dan önce) günün farklı saatlerinde yapılan aerobik antrenmanın hipotansif etkilerini karşılaştırmamıştır.
Denekler araştırmaya, sosyal medyadaki reklamlar vasıtasıyla, üniversite kampüslerinde ve Brezilya’nın São Paulo şehrinin farklı bölgelerinde yürütülen hipertansiyon bilinçlendirme kampanyaları aracılığıyla dahil edildi. Toplam 210 kişiyle görüşüldü ve 88’i katılma onayını imzalayarak ön sınavlara girdi. 21 denek çalışma kriterlerini karşılamadı ve ilk değerlendirme sırasında ek 11 kişi ayrıldı. Bundan dolayı 56 denek gruplara randomize edildi (Sabah Antrenmanı Grubu (MT) = 18, Akşam Antrenmanı Grubu (ET) = 18 ve Kontrol Grubu (C) = 20). Müdahaleler sırasında, her eğitim grubundan 3 kişi eğitimi bıraktı. Bu nedenle, 50 denek (MT = 15, ET = 15 ve C = 20) çalışmayı bitirdi ve verilerini analiz ettirdi.
Deneklerin en az 4 ay boyunca anti-hipertansif ilaçlar alması, 30-65 yaşları arasında olması ve istirahat halindeki sistolik kas basıncı (SBP) 160mm Hg‘den ve diastolik kan basıncı (DBP) 105mm Hg‘den düşük olan erkekler olması gerekiyordu.
Haftada birden fazla düzenli egzersize katılma, ikincil hipertansiyon ve/veya hedef organ hasarının varlığı, sabah ya da akşam kronotiplerinin (24 saatlik davranışsal görünüm) varlığı, 2. evre ya da daha yüksek obezite (vücut kitle indeksi: BMI/VKİ ≥ 35kg·m-2), hipertansiyon dışında başka kardiyovasküler hastalıkların varlığı, insülin kullanımı, beta-blokerler ve dihidropiridin olmayan kalsiyum kanal blokerleri gibi kardiyak otonomik modülasyon değerlendirmesini doğrudan etkileyen ilaçların kullanımı, istirahat ya da egzersiz EKG’sinde herhangi bir kardiyovasküler anormallik bulunması, sabah (Morning Training/MT) ya da akşam antrenmanına (Evening Training/ET) katılamama ve çalışma sırasında anti-hipertansif ilaçların dozları ve/veya türlerinin değişikliği durumunda denekler hariç tutuldu.
Katılmayı kabul eden denekler bilgilendirilmiş onam imzaladılar ve çalışma kriterlerini karşılayıp karşılamadıklarını doğrulamak için ön sınavlardan geçtiler. Tıbbi öykü, doktorla yapılan ayrıntılı bir görüşmede araştırıldı. İstirahat oskültatuar kan basıncı, bir cıva tansiyon aleti ile 5 dakikalık oturma istirahatinden sonra 3 kez ölçüldü. Bu prosedür 2 ziyarette de tekrarlandı ve 6 ölçümün ortalama kan basıncı hesaplandı. Deneklerin vücut ağırlığı, boyu ölçüldü ve BMI/VKİ hesaplandı. Kronotip durumu Horne ve Ostberg anketi kullanılarak doğrulandı. Hedef organ hasarının varlığı ve sekonder hipertansiyon olasılığı, kan ve idrar analizlerini içeren ayrıntılı bir tarama ile değerlendirildi. İstirahat halindeki EKG ve maksimal egzersiz testi, kardiyak anormallikleri dışlamak için analiz edildi.
Denekler, MT (Sabah Antrenmanı Grubu (07:00-09:00)) grubu, ET (Akşam Antrenmanı Grubu (18:00-20:00)) grubu ve kontrol (C) grubu olmak üzere rastgele 3 gruba ayrıldılar. C grubundaki deneklerin de bir yarısı 07:00-09:00 saatlerine, diğer bir yarısı ise 18:00-20:00 saatlerine rastgele atandı. Bu belirli dönem atamaları, Portaluppi ve arkadaşlarının yürüttüğü çalışmaya dayanarak, kan basıncının sabah arttığı (07:00–09:00) ve akşam düştüğü (18:00–20:00) altyapısına dayanmaktadır. Gruplar için randomizasyon, bir şans ve engelleme yöntemi kullanılarak, her 3 deneğin (MT, ET ve C grupları) gruplarını belirlemek için bir çantadan bir sayı çekmesine dayandı. Sonraki 3 deneğin randomizasyon bloğunda, C grubuna göre sıralanan denek, kontrol müdahalesini günün diğer saatlerinde gerçekleştirdi. Bu süreç, kör (bilgisi dahilinde olmayan) bir araştırmacı tarafından denetlendi. Tüm gruplardaki (MT, ET ve C) müdahaleler, 10 hafta boyunca haftada 3 kez yapıldı ve bir beden eğitimi lisans öğrencisi tarafından denetlendi. Bu süreden sonra tüm denekler yeniden değerlendirildi. İlk ve son değerlendirmeler, rastgele sırayla ve en az 3 gün ile ayrılmış 2 maksimal kardiyopulmoner egzersiz testi ile oluşturuldu: biri sabah (07:00-09:00), biri akşam (18:00-20:00) ve aynı gün içinde ilki sabah (07:00-09:00) ve ikincisi akşam (18:00-20:00). En az 3 gün olmak üzere iki istirahat kardiyovasküler değerlendirmesi son maksimal egzersiz testinden sonra yapıldı. Nihai değerlendirmeler, son antrenmandan 3-4 gün sonra başlatıldı. Tüm değerlendirmelerden önce deneklere, son 24 saat boyunca fiziksel efordan, alkollü içeceklerden kaçınmaları ve anti-hipertansif ilaçlarını her zamanki gibi almaları talimatı verildi. Laboratuvar sıcaklığı 20°C ile 22°C arasında tutuldu ve sirkadiyen ayarlamalar için bir zaman ipucu olarak parlaklık sağlayan pencereler açıldı. Maksimal kardiyopulmoner egzersiz testleri için deneklere 2 saat önce hafif bir yemek yemeleri talimatı verildi. Testler, 30 W’ta 3 dakikalık bir ısınma ile başlayan ve ardından denekler 60 rpm’yi sürdüremez hale gelene kadar, her dakika 15 W’lık artışlarla başlayan bir döngü ergometresi üzerinde gerçekleştirildi. EKG, oksijen alımı (VO₂) sürekli ölçüldü ve kan basıncı her 2 dakikada bir ölçüldü. İstirahat kardiyovasküler değerlendirmeleri için deneklere, değerlendirme için sabah 07:00-09:00’da bir gece aç kaldıktan sonra ve akşam 18:00-20:00’da değerlendirme için en az 4 saatlik açlıktan sonra laboratuvara gelmeleri talimatı verildi. Değerlendirmelerden 30 dakika önce deneklere standart bir yemek verildi. Bu öğün şunlardan oluşuyordu: 2 tahıl barı (yaklaşık 148 kcal, her biri %84 karbonhidrat, %8 protein ve %7 yağ) ve 50ml meyve suyu (yaklaşık 27 kcal, %100 karbonhidrat). Ardından oturur pozisyonda toplam 40 dakika dinlendirildiler. Otonomik değerlendirme için 10. dakikadan 20. dakikaya kadar EKG, atım-atım kan basıncı ve nefes-nefes solunum sinyalleri kaydedildi. Oskültatuar kan basıncı, nabız ve kardiyak debi (CO) 20 ve 40. dakikalar arasında 3’lü olarak ölçüldü. Ek olarak, akşam değerlendirmelerinden sonra, deneklerin baskın olmayan koluna ambulatuar bir kan basıncı monitörü yerleştirildi ve 24 saatlik kayıttan sonra çıkarıldı.
Antrenman grupları MT ve ET, sadece bisiklet ergometresinde progresif aerobik antrenman yaptı. İlk 4 haftalık antrenmanda egzersiz süresi 30 dakikadan 45 dakikaya çıktı. 5. Haftadan itibaren yoğunluk, anaerobik eşikteki nabızdan, solunum dengeleme noktasının %10 altındaki nabız aralığına kadar her 2 haftada bir kademeli olarak arttı. Bu eğitim protokolü (Pitsavos ve arkadaşlarının yaptığı çalışmaya dayanarak), kan basıncını düşürdüğü ve hipertansiflerde kardiyovasküler otonomik düzenlemeyi iyileştirdiği gösterilmiştir. Antrenman yoğunluğu, antrenman seanslarıyla günün aynı saatinde uygulanan maksimal kardiyopulmoner egzersiz testine göre ayarlandı. Antrenman seansları sırasında nabız sürekli izlendi ve hedef nabza ulaşmak için iş yükü ayarlandı. C grubundaki denekler 30 dakika boyunca germe egzersizleri yaptılar. Tüm deneklere, çalışma boyunca aynı rutini sürdürmeleri ve başka herhangi bir düzenli egzersiz programına katılmamaları talimatı verildi.
Maksimal kardiyopulmoner egzersiz testleri sırasında EKG sürekli olarak kaydedildi. Oskültasyon kan basıncı bir cıva kolonu ile ölçüldü. Oksijen alımı (VO₂) bir metabolik ölçüm cihazı ile ölçüldü ve ortalama 30 saniyede analiz edildi. Anaerobik eşik ve respiratuar kompanzasyon noktası Skinner ve McLellan kriterlerine göre iki farklı değerlendirici tarafından belirlendi ve tutarsızlıkları çözmek için üçüncü bir değerlendirmeciye danışıldı. İstirahat kardiyovasküler değerlendirmeler sırasında, çalışma grubuna kör olmayan aynı deneyimli araştırmacı, tüm oskültatuar kan basıncı ölçümlerini bir cıva kolonu kullanarak yaptı. EKG sürekli olarak alındı ve nabız kaydedildi. Atım hacmi (SV) ve sistemik vasküler direnç (SVR) şu şekilde hesaplandı: SV = CO (kardiyak debi)/HR (nabız) ve SVR (sistemik vasküler direnç) = ortalama kan basıncı/CO (kardiyak debi). Laboratuvar, bu ölçümlerin varyasyon katsayıları CO için %8,9, SVR için %12,7 ve SV için %11,1 oranlarını belirledi. Kan basıncı, nabız ve CO üçlü olarak değerlendirildiğinden, analizler için bu değerlerin ortalamaları kullanıldı. Kardiyovasküler otonomik modülasyon, nabız ve kan basıncı değişkenliğinin spektral analizi ile değerlendirildi.
Bu çalışma, MT ve ET etkinliğini karşılaştırmayı amaçladığından, etkinliği değil, yalnızca müdahale oturumlarının en az %75’ini tamamlayan deneklerden alınan veriler analiz edildi.
Gruplar yaş, antropometri, dinlenme kan basıncı, kronotip, komorbidite ve anti-hipertansif ilaçlar açısından iyi bir şekilde eşleştirildi. Antrenmanlara bağlılık gruplar arasında yüksek ve benzerdi (MT = %95,3 ± %4,3, ET = %96,9 ± %4,4 ve C = %95,7 ± %4,2; P = 0,43). Egzersiz yoğunluğu MT ve ET boyunca benzerdi. Antrenman seansları boyunca nabız ve iş yükünün mutlak ortalama değerleri de MT ve ET arasında benzerdi. Çalışma boyunca hiçbir grupta ağırlık değişmedi.
Sabah değerlendirmesi için, SBP MT ve ET’den sonra azaldı ve C’den sonra değişmedi. Sadece ET’den sonraki düşüş C’den farklı ve MT’den daha büyüktü. ET’ye karşı C için ES (etki büyüklüğü) orta düzeydeydi (-0.63, CI (güven aralığı) = -1.03 ila +0.07). Akşam değerlendirmesi için, SBP yalnızca ET’den sonra azaldı ve bu düşüş MT ve C’den önemli ölçüde farklıydı. ET’ye karşı C ve MT için ES değerleri orta düzeydeydi (-0.50, CI = -1.17 ila +0.19; ve – 0,61, CI = -1,33 ila +0,13, sırasıyla). Hem sabah hem de akşam değerlendirmelerinde, DBP yalnızca ET’den sonra azaldı, ancak bu düşüşler C’den farklı değildi. Hem sabah hem de akşam değerlendirmelerinde ET’ye karşı C için ES değerleri küçüktü (-0.36, CI = -1.04 ila +0.34 ve – 0,29, CI = -0,97 ila +0,41, sırasıyla). Ayaktan SBP, 24 saatlik, uyanık ya da uykuda ortalamalar olarak sunulan 3 grubun hiçbirinde değişmedi. Aynı şekilde uyanık DBP de değişmedi. Buna karşılık, 24 saatlik ve uykuda DBP, yalnızca ET’den sonra azaldı ve bu düşüşler, MT ve C’den önemli ölçüde farklıydı.
Sabah değerlendirmeleri için (07:00-09:00), ortalama kan basıncı sadece ET’den sonra azaldı ve bu azalma C ve MT’den daha fazlaydı. CO (kardiyak debi) hiçbir grupta değişmedi. ET ve MT’den sonra SVR azaldı ve sadece ET’den sonraki düşüş C’den farklıydı. SV (atım hacmi) sadece ET’den sonra arttı ve yanıt C’den farklıydı. Nabız MT ve ET’den sonra benzer şekilde azaldı, her ikisi de C’den farklıydı. ET’den sonra ölçülen LF/HF (düşükten yükseğe frekans oranı) ve MT, C’den sonra ölçülen LF/HF’den daha düşüktü. TV SBP (sistolik kan basıncının toplam varyansı) C’den sonra arttı ve yalnızca ET’den sonra azaldı. MT’den sonraki yanıtlar C’den farklıydı ve ET’den sonraki yanıtlar C ve MT’den farklıydı. cBRS (kardiyak barorefleks duyarlılığı), MT ve ET’den sonra arttı, her iki artış da C’den farklıydı ve ET’den sonraki artış MT’den daha büyüktü.
Akşam değerlendirmeleri için (18:00-20:00), ortalama kan basıncı sadece ET’den sonra düştü ve bu yanıt C ve MT’den farklıydı. CO (kardiyak debi) tüm gruplarda değişmedi. SVR sadece ET’den sonra azaldı ve bu yanıt C ve MT’den farklıydı. SV (atım hacmi) sadece ET’den sonra arttı ve bu yanıt C’den farklıydı. MT ve ET’den sonra nabız azaldı ancak ET’den sonra sadece nabız yanıtı C’den farklıydı. LF/HF (düşükten yükseğe frekans oranı) ve TV SBP (sistolik kan basıncının toplam varyansı) hiçbir grupta değişmedi. ET’den sonra ölçülen cBRS (kardiyak barorefleks duyarlılığı), MT ve C’den sonra ölçülenden daha yüksekti.
Araştırmanın, sedanter orta yaşlı erkeklerle ve eğitimin 10 hafta ile sınırlandığı, ayrıca aşırı kronotiplerin hariç tutulduğu göz önünde bulundurulmalıdır. Araştırmacıların görüşü, bu çalışmanın, günün saatinin kan basıncı üzerindeki etkisini araştıran ilk çalışma olduğundan, yalnızca erkekler üzerinde çalışıldığı ve gelecekteki çalışmaların kadınları da içermesi gerektiği yönündedir. Farklı bir sınırlılık anti-hipertansif ilaçların kullanımıdır. Bazı ilaçların egzersiz tepkilerini etkileme olasılığı diğerlerinden daha fazladır. Bu doğrultuda, beta-bloker ve dihidropiridin olmayan kalsiyum kanal blokerleri alan denekler, bu ilaçların spektral analizle değerlendirilen nabız değişkenliği üzerindeki doğrudan etkisi nedeniyle çalışmaya katılmadı. Araştırmacılar, bu ilaçları kullanan deneklerin MT ya da ET’ye nasıl tepki vereceğini söyleyememektedir. Ayrıca müdahalelere kör olmayan değerlendiriciler bir sınırlama olarak kabul edilebilir. Fakat tüm ölçümleri son derece deneyimli aynı değerlendiricinin gerçekleştirdiği unutulmamalıdır. VO₂ peak, bisiklet ergometresi testleriyle ölçüldüğü unutulmamalıdır. Koşu bandı testleriyle daha büyük değerler elde edilebilir. Ancak eğitim yalnızca bisikletle yapıldığından, egzersiz yoğunluğunu belirlemek ve egzersizin etkilerini ortaya çıkarmak için bu ergometre ile test yapmak daha iyidir. Egzersiz ve diyet, vücut kompozisyonunu değiştirebileceğine ve sonuç olarak kan basıncını düşürebileceğine rağmen, diyet kontrol edilmedi ve deneklere yeme alışkanlıklarını korumaları söylendi. Ağırlıkları değişmediği için, vücut kompozisyonundaki değişikliklerin sonuçları etkilemesi olası değildir. Deneklerin fiziksel aktiviteleri izlenmedi, ancak çalışma boyunca günlük rutinlerini sürdürmeleri söylendi. Sabah ya da akşam özellikle eğitim uygulandı. Günün saati eğitim yanıtlarını etkilediğinden, gelecekteki çalışmalar, bu etkilerin, günün farklı saatlerinde (aynı gün içinde ya da haftanın farklı günlerinde) antrenmanları birleştiren antrenman programları ile de farklı olup olmadığını araştırmalıdır.
1. Lawes CM, Vander Hoorn S, Rodgers A, International Society of Hypertension. Global burden of blood-pressure-related disease, 2001. Lancet. 2008;371(9623):1513–8.
2. Yusuf S, Sleight P, Heart Outcomes Prevention Evaluation Study I Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med. 2000;342(3):145–53.
3. Ratnaparkhe V, Bhangale A. Left ventricular diastolic dysfunction in primary hypertension and its relation with leisure time physical activity. J Assoc Physicians India. 2015;63(7):20–4.
4. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2003;42(6):1206–52.
5. Malachias MVB, Paulo César Veiga Jardim PCV Júnior, Almeida FA, Lima E Júnior, Feitosa GS. 7th Brazilian guideline of arterial hypertension: chapter 7—pharmacological treatment. Arq Bras Cardiol. 2016;107(3 Suppl 3):35–43.
6. Cornelissen VA, Smart NA. Exercise training for blood pressure: a systematic review and meta-analysis. J Am Heart Assoc. 2013;2(1):e004473.
7. Pescatello LS, Franklin BA, Fagard R, Farquhar WB, Kelley GA, Ray CA. Exercise and hypertension. Med Sci Sports Exerc. 2004;36(3):533–53.
8. Sosner P, Guiraud T, Gremeaux V, Arvisais D, Herpin D, Bosquet L. The ambulatory hypotensive effect of aerobic training: a reappraisal through a meta-analysis of selected moderators. Scand J Med Sci Sports. 2017;27(3):327–41.
9. Hagberg JM, Park JJ, Brown MD. The role of exercise training in the treatment of hypertension: an update. Sports Med. 2000;30(3):193–206.
10. de Brito LC, Rezende RA, da Silva Junior ND, et al. Post-exercise hypotension and its mechanisms differ after morning and evening exercise: a randomized crossover study. PLoS One. 2015;10(7):e0132458.
11. Park S, Jastremski CA, Wallace JP. Time of day for exercise on blood pressure reduction in dipping and nondipping hypertension. J Hum Hypertens. 2005;19(8):597–605.
12. Gkaliagkousi E, Gavriilaki E, Douma S. Effects of acute and chronic exercise in patients with essential hypertension: benefits and risks. Am J Hypertens. 2015;28(4):429–39.
13. Liu S, Goodman J, Nolan R, Lacombe S, Thomas SG. Blood pressure responses to acute and chronic exercise are related in prehypertension. Med Sci Sports Exerc. 2012;44(9):1644–52.
14. da Nobrega AC. The subacute effects of exercise: concept, characteristics, and clinical implications. Exerc Sport Sci Rev. 2005;33(2):84–7.
15. Cornelissen VA, Fagard RH. Effects of endurance training on blood pressure, blood pressure-regulating mechanisms, and cardiovascular risk factors. Hypertension. 2005;46(4):667–75.
16. Horne JA, Ostberg O. A self-assessment questionnaire to determine morningness-eveningness in human circadian rhythms. Int J Chronobiol. 1976;4(2):97–110.
17. National Institutes of Health. The practical guide identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults. NIH Publication. 2000;(00_4084):1–75.
18. Sociedade Brasileira de Cardiologia S. III Diretrizes da Sociedade Brasileira de Cardiologia Sobre Teste Ergométrico. Arq Bras Cardiol. 2010;95(5 supl. 1):1–26.
19. Portaluppi FS, Smolensky M. H. Circadians rhythms and enviromental determinants of blood pressure regulation in normal and hypertensive conditions. In: Press H, editor. Blood Pressure Monitoring in Cardiovascular Medicine and Therapeutics. Totowa: Humana Press; 2007. pp. 133–56.
20. Golombek DA, Rosenstein RE. Physiology of circadian entrainment. Physiol Rev. 2010;90(3):1063–102.
21. Pitsavos C, Chrysohoou C, Koutroumbi M, et al. The impact of moderate aerobic physical training on left ventricular mass, exercise capacity and blood pressure response during treadmill testing in borderline and mildly hypertensive males. Hellenic J Cardiol. 2011;52(1):6–14.
22. Skinner JS, McLellan TM. The transition from aerobic to anaerobic metabolism. Res Q Exerc Sport. 1980;51(1):234–48.
23. Collier CR. Determination of mixed venous CO2 tensions by rebreathing. J Appl Physiol. 1956;9(1):25–9.
24. Malliani A, Pagani M, Lombardi F, Cerutti S. Cardiovascular neural regulation explored in the frequency domain. Circulation. 1991;84(2):482–92.
25. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability: standards of measurement, physiological interpretation and clinical use. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Circulation. 1996;93(5):1043–65.
26. Parati G, Di Rienzo M, Bertinieri G, et al. Evaluation of the baroreceptor-heart rate reflex by 24-hour intra-arterial blood pressure monitoring in humans. Hypertension. 1988;12(2):214–22.
27. Cohen J. CHAPTER 1 – The Concepts of Power Analysis. In: Statistical Power Analysis for the Behavioral Sciences (Revised Edition). Academic Press; 1977. pp. 1–17.
28. Dalleck LC, Allen BA, Hanson BA, Borresen EC, Erickson ME, De Lap SL. Dose-response relationship between moderate-intensity exercise duration and coronary heart disease risk factors in postmenopausal women. J Womens Health (Larchmt). 2009;18(1):105–13.
29. Finucane FM, Sharp SJ, Purslow LR, et al. The effects of aerobic exercise on metabolic risk, insulin sensitivity and intrahepatic lipid in healthy older people from the Hertfordshire Cohort Study: a randomised controlled trial. Diabetologia. 2010;53(4):624–31.
30. Azevedo LF, Brum PC, Mattos KC, et al. Effects of losartan combined with exercise training in spontaneously hypertensive rats. Braz J Med Biol Res. 2003;36(11):1595–603.
31. Tanigawara Y, Yoshihara K, Kuramoto K, Arakawa K. Comparative pharmacodynamics of olmesartan and azelnidipine in patients with hypertension: a population pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis. Drug Metab Pharmacokinet. 2009;24(4):376–88.
32. Guimaraes GV, Ciolac EG, Carvalho VO, D’Avila VM, Bortolotto LA, Bocchi EA. Effects of continuous vs. interval exercise training on blood pressure and arterial stiffness in treated hypertension. Hypertens Res. 2010;33(6):627–32.
33. Laterza MC, de Matos LD, Trombetta IC, et al. Exercise training restores baroreflex sensitivity in never-treated hypertensive patients. Hypertension. 2007;49(6):1298–306.
34. Izdebska E, Cybulska I, Izdebskir J, Makowiecka-Ciesla M, Trzebski A. Effects of moderate physical training on blood pressure variability and hemodynamic pattern in mildly hypertensive subjects. J Physiol Pharmacol. 2004;55(4):713–24.
35. Masson GS, Costa TS, Yshii L, et al. Time-dependent effects of training on cardiovascular control in spontaneously hypertensive rats: role for brain oxidative stress and inflammation and baroreflex sensitivity. PloS one. 2014;9(5):e94927.
36. Hua LP, Brown CA, Hains SJ, Godwin M, Parlow JL. Effects of low-intensity exercise conditioning on blood pressure, heart rate, and autonomic modulation of heart rate in men and women with hypertension. Biol Res Nurs. 2009;11(2):129–43.
37. Pattyn N, Beckers PJ, Cornelissen VA, et al. The effect of aerobic interval training and continuous training on exercise capacity and its determinants. Acta Cardiol. 2017;72(3):328–40.
38. Shehab A, Elnour AA, Struthers AD. A randomised, controlled, double-blind, cross-over pilot study assessing the effects of spironolactone, losartan and their combination on heart rate variability and QT dispersion in patients with chronic heart failure. Cardiovasc J Afr. 2008;19(6):292–6.
39. Stamler R. Implications of the INTERSALT study. Hypertension. 1991;17(1 Suppl):I16–20.
40. Hughes JW, Kobayashi I, Deichert NT. Ethnic differences in sleep quality accompany ethnic differences in night-time blood pressure dipping. Am J Hypertens. 2007;20(10):1104–10.
41. La Rovere MT, Bigger JT Jr, Marcus FI, Mortara A, Schwartz PJ. Baroreflex sensitivity and heart-rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction. ATRAMI (Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction) Investigators. Lancet. 1998;351(9101):478–84.
42. Collier SR, Frechette V, Sandberg K, et al. Sex differences in resting hemodynamics and arterial stiffness following 4 weeks of resistance versus aerobic exercise training in individuals with pre-hypertension to stage 1 hypertension. Biol Sex Differ. 2011;2(1):9.
43. Mancia G, Zanchetti A. One hundred years of auscultatory blood pressure: commemorating N. S. Korotkoff. J Hypertens. 2005;23(1):1–2.